ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ

Л.А. Марченко, доктор медицинских наук, профессор И.П. Лушкова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Вирусные инфекции репродуктивной системы относятся к числу широко распространенных заболеваний и представляют определенные диагностические и терапевтические трудности. Одним из таких заболеваний, которые относятся к классу инфекций, передающихся половым путем, и требуют серьезного изучения, является генитальный герпес (ГГ).

Возбудителем ГГ является вирус простого герпеса (ВПГ). Различают два серологических типа ВПГ: ВПГ-1, чаще вызывающий экстрагенитальные поражения, и ВПГ-2, который преимущественно является причиной генитальной патологии. Однако в последние годы отмечается увеличение роли ВПГ-1 в развитии ГГ. Согласно данным отечественных исследователей, у больных с типичной формой ГГ заболевание в 30% случаев вызывается ВПГ-1 и имеет клинико-эпидемиологические особенности по сравнению с инфекцией, обусловленной ВПГ-2: более легкое течение, стертое начало обострения и относительно затяжные рецидивы, меньшая частота продромальных явлений (44% против 67%). Указанные серотипы имеют общие (gB и gD) и типоспецифические (gC и gG соответственно) поверхностные гликопротеидные антигены [25]. На определении типоспецифических антител к разным поверхностным антигенам в сыворотке крови и спинномозговой жидкости основаны современные методы дифференциальной диагностики заболеваний, вызываемых этими типами ВПГ [10, 18].

В настоящее время во всем мире отмечается стойкий рост числа случаев герпетической инфекции. На основании анализа 2500 работ, полученных из исследовательской базы Института научной информатики в Филадельфии, установлено, что в 2002 г. распространенность ВПГ-инфекции типов 1 и 2 варьировала от ее отсутствия в Азии (Сирия) до максимального распространения в Южной Африке (80%); в странах Европы она достигала 35%, в России - 20%. В Москве число зарегистрированных больных ГГ увеличилось с 11 на 100 000 населения в 1994 г. до 61,9 в 2000 г., в Московской области - с 14,1 до 27,0 [9].

ГГ передается половым путем, причем источником инфекции могут быть не только больные с клинически выраженной формой заболевания, но и носители ВПГ [14]. ВПГ распространяется в основном через кожу, слизистые оболочки рта и половых органов, сперму. При острой инфекции вирус выделяется из очагов поражения до 12-го дня с момента инфицирования. Главным резервуаром инфекции у мужчин является мочеполовой тракт, у женщин - канал шейки матки.

Первичное инфицирование ВПГ-1, как правило, происходит воздушно-капельным путем и к 6-7-летнему возрасту достигает 50% популяции (экстрагенитальный герпес). Вторичное инфицирование (суперинфекция) половых органов обычно происходит в результате половых или орогенитальных контактов. Самый высокий показатель заболеваемости зарегистрирован в возрастной группе 20-29 лет (средний возраст заболевания у мужчин - 27 лет, у женщин - 23 года).

К наиболее значимым факторам риска заражения ВПГ относятся: низкий социально-экономический статус, большое число сексуальных партнеров, женский пол (женщины страдают ГГ в 2 раза чаще, чем мужчины), ВИЧ-инфекция, мужской гомосексуализм [20].

Одно из наиболее тяжелых последствий ГГ - герпес новорожденных. Внутриутробная герпетическая инфекция - важная причина перинатальной смертности, пороков развития (микроцефалия, пороки сердца, гепатоспленомегалия), ранней детской инвалидности (детский церебральный паралич, эпилепсия, слепота, глухота и др.), поскольку ВПГ оказывает деструктивное действие на ткани и органы плода [3].

Существуют три основных механизма инфицирования плода при ГГ у беременной:

• проникновение вирусов из влагалища и шейки матки к плодному яйцу восходящим путем или инфицирование эмбриона может быть во время имплантации - вирусом из спермы;

• трансплацентарная передача вирусов плоду при наличии их в крови беременной;

• заражение плода при прохождении через инфицированные родовые пути [2, 8, 21].

При трансплацентарном инфицировании в сроки до 20 нед в 34% случаев наступает самопроизвольный выкидыш, при заражении в 20-34 нед в 30% происходят преждевременные роды. Риск самопроизвольного выкидыша при первичном эпизоде заболевания в 2 раза выше по сравнению с рецидивом [22].

У женщин с привычным невынашиванием беременности в 61% случаев выявлены воспалительные процессы в эндометрии разной степени выраженности - от хронического эндометрита до рассеянной и очаговой инфильтрации стромы лимфоидными элементами. Полученные данные подтверждают тот факт, что патология эндометрия наряду с другими этиопатогенетическими причинами играет определенную роль в мультифакторном генезе привычного невынашивания беременности [6].

За последние годы появились отдельные работы, в которых анализируется роль ВПГ в генезе хронического эндометрита [12, 15, 24]. Герпетический эндометрит, как правило, возникает у пациенток, страдающих атипичными или бессимптомными формами ГГ и обусловлен длительной персистенцией вируса в эндометрии [23, 24]. Клинически герпетический эндометрит чаще проявляется во II фазе цикла или во время беременности [12, 15, 17, 23], что, возможно, обусловлено повышением уровня простагландинов в этот период или супрессией Т-клеточного звена иммунитета, способствующих реактивации персистирующего в эндометрии ВПГ [19].

У больных хроническим эндометритом, преимущественно вирусно-бактериального генеза, наиболее значительными клиническими признаками заболевания являются перименструальные кровянистые выделения (в 54,9% случаев), маточные кровотечения (в 29,6%), вульводиния (42,2%), привычное невынашивание беременности (33,8%).

Развитие привычного выкидыша обусловлено нарушениями во всех ведущих системах жизнеобеспечения (иммунная, гемостаз, психоэмоциональная). Но, по мнению Е.М. Демидовой [1], ведущая роль в возникновении этого патологического состояния принадлежит инфекции, а его реализация осуществляется при участии иммунной системы и системы гемостаза.

У беременных с рецидивирующей герпетической инфекцией имеется высокий риск развития антифосфолипидного синдрома (АФС), приводящего к возникновению синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), тромбоэмболическим осложнениям. При пролонгировании беременности у больных с АФС герпетическая инфекция приобретает тяжелый характер вследствие создания оптимальных условий для репликации вируса и его трансплацентарной передачи (застойнотромботические нарушения в плаценте). Поэтому главным при ведении таких больных становится своевременно начатая непрерывная терапия, направленная на устранение тромбофилических изменений крови [4, 5].

Клиническое течение генитального герпеса

ГГ относится к пожизненно персистирующим инфекциям. Существует 4 клинические формы заболевания:

• первичный эпизод первичного ГГ - в случае, если у пациентки, заразившейся ГГ, никогда не было экстрагенитального герпеса, то есть в крови нет антител к ВПГ-1;

• первичный эпизод вторичного ГГ (суперинфекция) - при наличии в крови антител ВПГ-1, но ранее в анамнезе не было эпизодов ГГ;

• рецидивирующая инфекция;

• бессимптомный герпес.

ГГ может иметь типичное, атипичное и бессимптомное течение (или вирусоносительство). На долю типичной формы приходится 20%, атипичной - 60%, бессимптомной - 20% случаев [6, 11].

Характерный признак ВПГ - появление отдельных или множественных везикул на фоне гиперемированной отечной слизистой оболочки пораженного участка. Эта стадия заболевания непродолжительна (2-3 дня), в дальнейшем везикулы вскрываются и на их основе образуются язвы неправильной формы. Они покрываются желтоватым налетом, заживают в течение 2-4 нед без образования рубцов. Высыпанию везикул и образованию язв сопутствуют жалобы на зуд, боль, жжение, возникновение которых связывают с изменениями в нервных рецепторах и проводниках болевой чувствительности. Нередко больные отмечают тяжесть в нижних отделах живота, дизурические явления, а иногда -недомогание, головную боль, раздражительность, нарушение сна. Могут выявляться субфебрилитет и увеличение регионарных лимфатических узлов [7, 11].

Заживлению язв обычно сопутствует исчезновение общих и местных симптомов. Однако в связи с персистенцией вируса у многих женщин возникают рецидивы заболевания. По данным литературы, частота их при ГГ составляет 50-70%. Они регистрируются от одного раза в месяц до одного раза в 2-3 года. При легкой форме хронической герпетической инфекции обострения, как правило, возникают не чаще 1-3 раз в год, при среднетяжелой - 4-6 раз в год, при тяжелой - ежемесячно. Возникновению рецидивов способствуют переохлаждение, половые сношения, стрессовые ситуации, переутомление, возникновение других заболеваний.

Рецидивирующий ГГ может сочетаться с герпетической инфекцией другой локализации поражением кожи лица, туловища, гингивостоматитами, кератоконъюнктивитами.

Атипичные формы ГГ характеризуются стертым, абортивным течением процесса. Если при типичных формах заболевания всегда бывают характерные высыпания, то при атипичной форме можно выявить только эритематозные пятна, слабовыраженную отечность, микровезикулы, а чаще всего больные жалуются на стойкий зуд, жжение, обильные, не поддающиеся лечению, бели. Наиболее часто атипичные формы встречаются при хроническом рецидивирующем герпесе, однако возможны и при первичном поражении.

Известно, что ряд хронических заболеваний половых органов относится к болезням невыясненной этиологии, так как общепринятые методы исследования не дают возможности выявить возбудителя, а проводимое лечение неэффективно. В этих случаях

следует заподозрить атипичную форму ГГ.

В зависимости от локализации выделяют три стадии ГГ:

• первая - поражение наружных половых органов;

• вторая - поражение влагалища, шейки матки, уретры;

• третья - поражение матки, придатков, мочевого пузыря.

Диагностика

Диагностика ГГ основывается на анамнезе, жалобах больного и данных объективного исследования. Дифференциальный диагноз при ГГ следует проводить с сифилисом, красным плоским лишаем, склерозирующим лишаем, болезнью Бехчета и болезнью Крона, рецидивирующим кандидозом, чесоткой, пузырчаткой, стрептококковым импетиго, травмой половых органов.

В ранних стадиях заболевания при наличии везикул либо не осложненных вторичной инфекцией эрозий или их групп, образовавшихся вскоре после разрушения стенок везикул, диагностика не представляет трудностей. При длительно существующих язвах, покрытых гноевидным налетом, необходима дифференциальная диагностика прежде всего с сифилисом: при герпесе язвы нагнаиваются слабее, чем сифилитические, дно их мягкое, при сифилисе - плотное; края герпетической язвы подрытые, микрополициклические, сифилитической - округлые или овальные; субъективные ощущения при сифилитическом поражении отсутствуют, при герпесе они имеются (зуд, жжение, болезненность). При подозрении на сифилис рекомендуются специальные лабораторные исследования и консультация с дерматовенерологом.

Методы лабораторной диагностики ГГ включают:

• обнаружение возбудителя и его компонентов непосредственно в клиническом материале (быстрая диагностика);

• выделение вируса из клинического материала и его идентификацию;

• серологическое исследование.

Наиболее перспективен в диагностике ГГ, независимо от клинического варианта течения инфекции, комплекс экспресс-методов, позволяющих выявить непосредственно в очаге поражения (половой тракт) специфические нуклеотидные последовательности вирусной ДНК и/или вирусный антиген с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или иммуноферментного анализа (ИФА).

Лечение

Основные задачи противогерпетической терапии - ослабление клинических проявлений инфекции, профилактика рецидивов и предупреждение передачи инфекции половому партнеру или новорожденному. Стратегия лечения больных с рецидивирующим герпесом определяется рядом факторов: частотой рецидивов и тяжестью клинических симптомов (на основании субъективной оценки больного), состоянием иммунной системы, психосоциальными последствиями инфекции, наличием риска передачи ее половому партнеру или новорожденному, а также экономическими аспектами [11, 16].

Выделяют следующие основные подходы к лечению ГГ: противовирусная химиотерапия, иммунотерапия или комбинация этих методов. Все данные подходы имеют право на существование, однако использование иммунотерапии ГГ, согласно рекомендациям доказательной медицины [13] и с точки зрения авторов статьи, нецелесообразно.

К наиболее широко применяемым в мировой клинической практике противовирусным лекарственным средствам группы аналогов нуклеозидов относятся: ацикловир, валацикловир, фамцикловир, ганцикловир. Из других препаратов, обладающих противовирусной активностью, используют синтетические средства, например Бонафтон, а также растительные препараты, такие как Алпизарин, Флакозид, Хелепин (ВИЛАР) и др.

В настоящее время существует два варианта терапии рецидивирующего ГГ с использованием аналогов нуклеозидов: эпизодическая и превентивная.

Эпизодическая терапия подразумевает прием лекарственных препаратов в момент обострения инфекции. Такой метод показан больным с редкими клинически невыраженными рецидивами и при наличии четко определяемого продромального синдрома, во время которого и следует начинать применение лекарств. Использование ацикловира по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней или валацикловира по 500 мг 2 раза в сутки 5 дней значительно уменьшает болевые ощущения и дискомфорт в зоне поражения, сокращает время заживления герпетических высыпаний на 1-2 дня, а также период выделения вируса.

ГГ не является показанием для прерывания беременности в связи с тем, что риск прерывания беременности или неонатального герпеса при рецидивах инфекции составляет 0-8%. Однако при первичном эпизоде заболевания риск осложнений достигает 50%, поэтому в этой ситуации при сроке беременности до 12 нед пролонгировать ее не следует. После прерывания беременности необходимо провести полный курс базисной терапии.

Всем беременным или планирующим беременность больным герпетической инфекцией показаны обязательная сдача анализов из цервикального канала на наличие антигена ВПГ, исследование на волчаночный антикоагулянт (ВА) и/или антифосфолипидные антитела (АФЛ-АТ) ввиду высокой угрозы развития у них АФС.

Беременных с герпетической инфекцией следует относить к группе высокого риска перинатальных потерь, различных осложнений гестационного процесса, родов, послеродового периода и внутриутробного инфицирования плода ВПГ. Поэтому при выявлении у них АФС или при его отсутствии в данный момент (отрицательные результаты исследования на ВА и АФЛ-АТ) вне зависимости от наличия клинической картины АФС в анамнезе или в период настоящей беременности рекомендуется динамическое наблюдение. Оно должно предусматривать исследование системы гемостаза с повторным определением ВА, системы иммунитета с повторным исследованием на наличие АФЛ-АТ (при их отсутствии при первом обращении) и состояния фетоплацентарного комплекса, в том числе контроль гормонопродуцирующей функции плаценты, УЗИ-, допплер- и кардиотокографический контроль [4, 5]. Беременным с ГГ и АФС с самых ранних сроков беременности, даже при отсутствии у них клинической картины АФС, следует назначать патогенетическую терапию. В зависимости от состояния системы гемостаза, она должна включать следующее:

1) применение антикоагулянта прямого действия надропаринакальция, в

зависимости от степени выраженности тромбофилического состояния постоянно или

курсами по 10-14 инъекций 1-3 раза в триместр. Профилактические дозы препарата

определяются массой тела женщины и составляют 0,3-0,6 мл. Надропарин кальция вводят

1 раз в сутки подкожно в околопупочную область. Эффективность препарата оценивают 1

раз в 3-4 нед или после курса лечения. Терапию считают эффективной при исчезновении

всех исследуемых маркеров тромбофилии;

2) назначение антиагрегантов при выраженной агрегации тромбоцитов (вне введения надропарина кальция) - ацетилсалициловой кислоты, пентоксифиллина, дипиридамола, ксантинола никотината, реополиглюкина. Терапию следует начинать с 6-8 нед беременности под контролем агрегации тромбоцитов 1 раз в неделю;

3) переливание свежезамороженной плазмы с последующим введением низких доз гепарина или профилактических доз низкомолекулярных гепаринов при прогрессировании ДВС-синдрома с развитием коагулопатии потребления.

Глюкокортикоиды относительно противопоказаны беременным с герпетической инфекцией и АФС, и их назначают лишь при наличии строгих показаний: гиперандрогения, аутоиммунные и другие системные заболевания.

Терапия беременных с ГГ и АФС должна обязательно включать:

1) внутривенное введение иммуноглобулинов по 25 мл через день Зраза на 1 курс, минимально 3 курса за беременность;

2) применение иммуностимулирующих средств при частых рецидивах ГГ на фоне имеющегося иммунодефицита - спленина, бендазола, виферона ректально, а также метаболической терапии - аскорбиновой кислоты, эссенциале, витамина Е, вобэнзима;

3) использование ацикловира по 200 мг 4 раза в сутки за 10-14 дней до срока родоразрешения, а также в случае преждевременного разрыва плодного пузыря и подтекания околоплодных вод;

4) местное лечение герпетических высыпаний - аппликации 5% крема ацикловира 4-5 раз в сутки и раствора полудана 1 раз в сутки (всего 10 процедур).

Родоразрешение у больных с рецидивирующим ГГ следует проводить через естественные родовые пути при отсутствии противопоказаний на фоне приема профилактических доз ацикловира и обработки родовых путей раствором полудана. Специфическими показаниями к операции кесарева сечения являются наличие активных герпетических высыпаний в области родовых путей во время или непосредственно накануне родов и преждевременный разрыв плодного пузыря с отсутствием регулярной родовой деятельности в течение 6 ч и более после его разрыва на фоне выявления ВПГ в мазках или указания на рецидивы ГГ в конце беременности. В родах необходимо избегать травмирующих кожу плода манипуляций. После родов следует провести исследование пуповинной крови плода на наличие герпетической инфекции (внутриутробного инфицирования) с определением титра специфических противогерпетических антител и сравнить их с таковыми у родильницы. Последы рекомендуется подвергать специальному морфовирусологическому исследованию с целью прогнозирования возможности герпеса у новорожденного.

В послеродовом периоде всем без исключения больным ГГ с АФС рекомендуется назначение профилактических доз низкомолекулярных гепаринов в течение 10-14 дней под контролем гемостаза. Целесообразно также профилактическое назначение антибиотиков широкого спектра действия в течение 5-7 дней. Состояние новорожденного следует контролировать в течение 5-6 нед после родов (инкубационный период возможной врожденной ВПГ-инфекции) с обязательной консультацией невропатолога и проведением нейросонографии.

Правильный выбор терапии зависит от опыта врача в области лечения вирусных заболеваний. Учитывая сложность диагностики и терапии ГГ, целесообразно проведение лечения и профилактики этого заболевания в учреждениях, имеющих соответствующие условия.

Список литературы

1. Демидова Е.М. Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика). Автореф. Дис... докт. мед. наук. // -М. - 1993. -42 с.

2. Кудашов Н.И. Герпесвирусная инфекция у новорожденных детей // Вопр. охр. материнства и детства. -1991. - Т. 36. -№ 5. - С. 3-8.

3. Кудашов Н.И. Клинико-диагностические аспекты внутриутробной герпесвирусной инфекции у новорожденных // Вестн. акушера-гинеколога. - 1993. - № 1-2. - С. 5-12.

4. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г. и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. - М., 2000.

5. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. М., 2004.

6. Марченко ЛА. Генитальная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение). Дис... На соиск. докт. мед. наук. - М., 1997.

7. Скрипкин Ю.К., Яцуха М.В. Генитальный герпес // РМЖ. - М.- 1999. - № 1. - С. 32-35.

8. Чандра Шейкар Вудайгири. Клинико-иммунологическая характеристика генерализованных форм герпетической инфекции у новорожденных. Автореф. дис... канд. мед. наук. - М., 1994. - 38 с.

9. Яцуха М.В., Губанова Е.И., Масюкова С.А. Актуальные проблемы дерматологии и венерологии: Сб. научн. работ ЦНИКВИ МЗ РФ. - М, 2000. - С. 93-94.

 

10. Ashley R.L. Type-specific antiboOdies to HSV-1 and-2: Review of methodology // J. Herpes. - 1998.-№5. -P. 33-38.

11. Corey L. The current trend in genital herpes. Progress in prevention // Sex. Transm. Dis. -1998.-Vol. 21.-P. 38-44.

12. Duncan D.A., Varner R.E., Mazur M.T. Uterine herpes virus infection with multifocal necrotizing endometritis // Hum. Pathol. - 1989. - Vol.20. - P. 1021-1024.

13. Duodecim Medical Publications. - Helsinki, 2001. - S. 393-394.

14. Fleming D.T., McQuillan G.M., Johnson R.E. et al. Herpes Simplex Virus type 2 in the USA, 1976 to 1994 // New Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 337. - P. 1105-1 111.

15. Goldman R.L. Herpetic inclusions in the endometrium // Obstet. Gynecol. -1970. -Vol.36. -P. 603-605.

16. Guide to the diagnosis and management of genital herpes / S.A. Barton et al. Wosby - Wolf. -UK. - 1999.

17. Herpes encephalitis in pregnancy / G.R. Campos, L.I. Navarro De Roman, G. Того , I. Vergara//Am. J. Obstet. Gynecol. - 1979. - Vol. 135. - P. 158-159.

18. Kinghorn G.R. Type-specific serological testing for herpes simplex infection // Int. J. STD/AIDS. - 1998. - № 9. - P. 497-500.

19. Kumar A., Madden D.L., Nankervis G.A. Humoral and cell-mediated responses to herpesvirus antigens during pregnancy: A longitudinal study // J. clin. Immunol. - 1984. - № 4. -P. 12-17.

20. Mertz G.J.Epidemiology of genital herpes infections // Infect. Dis. Clin. North. Am. - 1993. -Vol. 7.-P. 825-839.

21. Mindel A. HSV in pregnancy and neonates: World STD/AIDS Congress 1995. - Singapore, 1995.-P. 24.

22. Nahmias A. J. Disseminated herpes-simplex-virus infection // New Eng. J. Med. - 1970. -Vol. 282.-P. 684-685.

23. Robb J.A., Benirschke K., Barmeyer R. Intrauterine latent herpes simplex virus infection: spontaneous abortion // Hum. Pathol. -1986. - Vol. 17. - P. 1196-1209.

24. Schneider V., Behm F.G., Mumaw V.R. Ascending herpetic endometritis // Obstet. Gynecol. - 1982. - Vol. 59 - P. 259-262.

25.Schneweiss K.E. Serologische Untersuchungen zur Typendifferenzierung des Herpesvirus hominis // Z. Immunitatsforsch. exp. Ther. - 1962. - Vol. 124. - P. 24.