Алпизарин – противовирусный препарат, получаемый из травы копеечника альпийского и желтеющего (  Hedysarum  alpinum  L.,  H. Flavescens  Rgl.  et  Shmalh)  cемейства бобовых (  Fabaceae-  Leguminosae) или из листьев манго (  Mangifera  indica  L)  cемейства сумаховых (  Anacardiaceae). По химической структуре алпизарин является индивидуальным соединением ксантоновой природы состава С₁₉Н₁₈О₁₁ (мангиферин).

Препарат алпизарин таблетки 0,1 г зарегистрирован в 1985 г, регистрационное удостоверение № 85/507/16 и рекомендован к применению в качестве противовирусного средства.

Доклинические исследования показали, что алпизарин подавляет репродукцию вируса герпеса –  Herpes  simplex и  Varicella  zoster, цитомегаловируса, вируса иммунодефицита человека. Ингибирующее действие алпизарина на репродукцию вируса особенно проявляется на ранних этапах его развития. Алпизарин относится к классу малотоксичных соединений. Алпизарин обладает иммуномодулирующими свойствами, действуя на клеточное и гуморальное звенья иммунитета. Алпизарин ингибирует рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, туберкулезных микобактерий, не активен в отношении дрожжеподобных и мицелиальных грибов.

 

Лечебные свойства алпизарина и его переносимость для больных изучали по решению Фармакологического Государственного Комитета Минздрава России в 7 клинических учреждениях. Исследования проведены на более, чем на 900 больных (взрослые и дети) с вирусными заболеваниями кожи и слизистых оболочек (ЦНИКВИ, Кафедры кожных болезней РГМУ и Киевского медицинского института, Московский городской лечебно-консультативный центр по детской дерматологии, Кафедра детских болезней №1 РГМУ, Кафедра кожных болезней РГМУ, Отделение гематологии НИИ ВОНЦ РАМН).

Алпизарин исследовали одновременно в трех лекарственных формах: таблетки с содержанием алпизарина 0,1 г – для применения внутрь в качестве противовирусного средства общерезорбтивного действия; 5% мази апизарина – для применения на кожу взрослым больным и 2% мази алпизарина – для применения на кожные покровы детям и на слизистые оболочки – пациентам взрослого и детского возраста. Кроме того, на первых этапах клинических исследований при наружных аппликациях применяли 2% линимент алпизарина. 

Изучение интерферониндуцирующих свойств алпизарина

Работу проводили совместно с отделом интерферонов, в группе интерферонотерапии НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи АМН СССР. Алпизарин испытывали на интерферониндуцирующую активность у 5 человек (у 2-х доноров и 3-х больных рецидивирующим герпесом). Был использован метод определения способности клеток к выработке альфа и гамма-интерферонов в цельной крови и в сравнении с общепринятыми индукторами гамма-интерферона стафилококковым эндотоксином типа А и альфа-интерферона вирусом болезни Нью-Касл.

Выявлено, что алпизарин обладает способностью вызывать выработку интерферона по количественным показателям сравнимую с выработкой гамма-интерферона под действием СЭА у исследованных индивидуумов. Причем, интерферониндуцирующая активность алпизарина проявлялась на клетках крови и не выявлена на диплоидных фибробластах человека М-19, что доказывает действие препарата именно на клетках крови. Кроме того, выявлена зависимость от дозы препарата на интерферониндуцирующую активность клеток крови. У доноров одинаковой эффективностью обладали дозы препарата 10 и 100 мкг/мл, а у больных – 50 мкг/мл.

При типировании интерферонов доведением рН до 2 и проведением реакции нейтрализации с моноклональными антителами к альфа- и гамма-интерферонам человека обнаружено, что индуцируется кислотолабильный интерферон типа гамма.

Клиническое исследование таблеток и мази алпизарина у взрослых больных с вирусными поражениями кожи

Исследования проводили на базе Киевского медицинского института, кафедра дерматологии. Алпизарин исследовали в 3-х лекарственных формах: таблетки по 0,1 г; 2% и 5% мазь. В клиническом исследовании принимало участие 52 больных, в том числе 28 мужчин и 24 женщины. Возраст - от 21 года до 54 лет. 35 больных лечилось в условиях стационара, 17 – амбулаторно.

Нозологические формы	Число больных
Простой пузырьковый лишай (  Herpes  simplex)	11
Опоясывающий лишай (  Herpes  zoster)	5
Красный плоский лишай	8
Псориаз	24
Остроконечные кондиломы	4

Таблетки алпизарина по 0,1 г применяли внутрь 3 раза в сутки, в зависимости от формы и тяжести заболевания от нескольких дней до 2-3 недель. Мазь алпизарина использовали наружно для местных аппликаций 2-4 раза в сутки.

При простом пузырьковом лишае (  Herpes  simplex) в результате проведенного лечения у 8 больных из 11 в группе наблюдалось прекращением свежих высыпаний, улучшение субъективных ощущений и дальнейший регресс высыпаний. После 4-5 дней терапии алпизарином у этих больных наступило полное клиническое выздоровление. Только у трех больных из общего числа в группе, применение алпизарина не оказало терапевтического действия.

После нескольких дней лечения алпизарином (таблетки и мазь) больных с красным плоским лишаем у 2 больных из 8 больных с красным плоским лишаем наблюдали уменьшение субъективных ощущений (чувство зуда), а у 3 больных отмечен сравнительно интенсивный регресс высыпаний. У 3 больных применение алпизарина не дало эффекта (переход на общепринятую терапию).

Применение алпизарина в течение 2 недель для лечения 4 больных с остроконечными кондиломами и 5 больных с опоясывающим лишаем оказалось не эффективным и этим больным была назначена другая противовирусная терапия.

При лечении 24 больных с псориазом у 5 больных наблюдали заметный регресс псориатической сыпи с признаками клинического улучшения, у 12 больных - улучшение состояния кожи, у 7 больных не отмечалось терапевтического эффекта.

Из побочных явлений применения препарата у 2 больных отмечалось появление умеренного преходящего чувства жжения от применения 5% мази алпизарина.

Клиническое исследование таблеток и мази алпизарина у взрослых больных с  Herpes  simplex генитальной и экстрагенитальной локализации и  Herpes  zoster

Исследования проводили в Российском Государственном медицинском университете (2 Московский медицинский институт) им. Н.И.Пирогова, кафедра кожных болезней. Алпизарин исследовали в 3-х лекарственных формах: таблетки по 0,1 г; 2% и 5% мазь.

В исследовании принимало участие 78 взрослых больных (мужчины и женщины).

Нозологические формы	Число больных
Герпес рецидивирующий генитальной локализации (  Herpes simplex  progenitalis)	41
Герпес экстрагенитальной локализации	19
Опоясывающий лишай (  Herpes  zoster)	7
Бородавки	11

При рецидивирующем герпесе лечение проводили таблетками алпизарина 0,1 г внутрь 3 раза в сутки от 10 дней до 1 месяца с применением мази алпизарина. При поражении слизистых оболочек использовали 2% мазь; при поражении кожных покровов применяли 5% мазь 3-4 раза в сутки.

При лечении больных с  Herpes  simplex  progenitalis и с герпесом экстрагенитальной локализацией 2% и 5% мазью алпизарина возникшие герпетические высыпания быстро подсыхали, явления воспаления разрешались и исчезал болевой синдром. В случаях применения алпизариновой мази в начале заболевания патологический процесс не прогрессировал и быстро полностью исчезал. Применение комплексной терапии алпизарином (таблетки и мазь) давало особенно хорошие терапевтические результаты – за короткий период времени полностью разрешалась герпетическая сыпь, хотя применение алпизарина не предупреждает развитие рецидивов герпетических высыпаний, терапевтическая эффективность алпизарина способствует удлинению ремиссии заболевания.

При опоясывающем лишае одновременное применение алпизарина внутрь и наружно способствовало уменьшению воспалительных явлений, предупреждало присоединение пиодермии, способствовало более быстрому заживлению.

При лечении бородавок применение алпизарина оказалось менее эффективным: из 11 больных излечение наступило только у 3 больных. У остальных 8 больных картина высыпаний была без изменений.

Побочных эффектов отмечено не было.

Клиническое исследование алпизарина при простом рецидивирующем герпесе

Исследования проводили в Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт (ЦНИКВИ) им. Короленко. Алпизарин исследовали в 3-х лекарственных формах: таблетки по 0,1 г; 2% и 5% мазь. В исследовании принимало участие 73 взрослых больных (мужчины и женщины) с простым рецидивирующим герпесом (  Herpes  simplex). Таблетки для приема внутрь по 0,1 г 4 раза в день в течение 5 дней. На очаги поражения назначали 2% и 5% мазь алпизарина 2-3 раза в сутки.

При лечении больных с рецидивирующей формой  Herpes  simplex лечебный эффект установлен у 49 пациентов из 73, при этом значительное улучшение (сроки разрешения высыпаний сокращались более, чем в 2 раза) наступило у 12 больных; улучшение с уменьшением продолжительности рецидивов в 1,5-2 раза наблюдали у 37 больных.

Побочных эффектов отмечено не было. Препарат в виде таблеток и мази хорошо переносится больными. Алпизариновая мазь не вызывает раздражающего действия.

Клиническое исследование алпизарина при герпетической инфекции у пациентов детского возраста, больных гемобластозами

Исследования проводили в Научно-исследовательском институте Всесоюзного онкологического научного центра, отделение гематологии АМН. Применяли таблетки алпизарина для приема внутрь по 0,1 г; 2% мазь алпизарина.

Лечение алпизарином проведено у 46 детей в возрасте от 2 до 15 лет. Мальчиков - 30, девочек – 16.

Основным диагнозом у 22 детей был острый лимфобластозный лейкоз, у 11 – лимфогранулематоз, у 7 – лимфобластозная лимфосаркома, у 4 –острый миелобластный лейкоз и у 2 – хронический миелолейкоз.

Нозологические формы:  Herpes  simplex – 12 больных,  Herpes  zoster – 3 больных, ветряная оспа - 3 больных. Профилактика ветряной оспы -28 больных.

Таблетки для приема внутрь назначали по 0,1 г 3-4 раза в сутки и одновременно 2% мазь в течение 3-8 дней. При ветряной оспе дозу препарата увеличили до 0,2 г 3-4 раза в сутки. Дети находились на различных этапах специального программного лечения (химиотерапия, лучевая терапия).

При  Herpes  simplex  facialis алпизарин применяли 12 детям с различной локализацией герпетических высыпаний: в области губ – 6 детей, подбородка -2, носа – 1, волосистой части головы -2, ушной раковины -1. У всех детей отмечали повышение температуры до 38,5 в течение 1-2 суток. Препарат назначали на 2-3 сутки от появления герпетических высыпаний и проводили в течение 3-5 дней. У 9 детей отмечено образование корочки на 2 сутки применения алпизарина и очищение кожи на 3-4 сутки. У 3 детей после наступления полного эффекта в области очага, на 5-6 сутки отмечено появление новых участков герпетических высыпаний.

С  Herpes  zoster наблюдали 3 детей с локализациями высыпаний в области груди и спины (1), на протяжении всей правой конечности (1), в области груди, подмышечной впадины и спины (1). Высыпания сопровождались болезненностью, зудом, лихорадкой до 38-39⁰. Препарат назначали на 2-4 сутки от начала инфекции в течение 5-8 дней. Хороший лечебный эффект получен у двух детей: у одного ребенка отмечено купирование лихорадки, болезненности, зуда, а также прекращение свежих высыпаний на 3 сутки приема препарата, у второго – на 4 сутки. У третьего ребенка в течение всех 5 дней лечения алпизарином улучшения не наступило. С проявлениями ветряной оспы различной степени тяжести наблюдали 3 детей: у одного ребенка средней тяжести с лихорадкой до 38,5⁰ умеренно выраженными симптомами интоксикации и необильными высыпаниями, у двух детей – тяжелой степени с лихорадкой до 40⁰, выраженной интоксикацией и обильными высыпаниями по всей поверхности тела и слизистой поверхности рта. Алпизарин назначали на фоне симптоматических средств и витаминотерапии. У первого ребенка отмечен положительный эффект в виде абортирования процесса на 3 сутки назначения препарата, у второго больного с тяжелой формой ветряной оспы обратное развитие процесса наступило на 4 сутки. У третьего ребенка ветряная оспа протекала в очень тяжелой форме без эффекта на применение препарата.

Клиникой получены также данные о профилактическом действии алпизарина при ветряной оспе у 28 детей с различными формами гемобластозов, которым в связи с непосредственным контактом с ветряной оспой алпизарин назначали в течение 5 дней. Из этих 28 детей ветряная оспа развилась только у одного ребенка на 22 день от начала контакта, остальные 27 детей ветряной оспой не заболели.

Побочные эффекты при применении алпизарина не отмечены ни в одном случае.

Клинические исследования алпизарина при остром и рецидивирующем герпесе у пациентов детского возраста

Исследования проводили: Кожно-венерологический диспансер. Центр детской дерматологии. Применяли таблетки для приема внутрь по 0,1 г; 2% мазь.

В исследовании принимало участие 50 детей в возрасте от 1 до 15 лет. Мальчиков - 28, девочек – 22. Лечение проводили амбулаторно.

Распределение пациентов по нозологическим формам:  Herpes  simplex острый – 20 больных, рецидивирующий  Herpes  simplex – 27 больных, экзема Капоши – 3 больных.

Таблетки алпизарина (0,1 г) принимали внутрь (0,1 г) в следующих дозировках:

- детям от 1 года до 7 лет по 0,1 г 2-3 раза в день;

- детям старше 7 лет по 0,1 г 3-4 раза в день.

Местно назначали аппликации 2% мазью алпизарина до 4-6 раз в сутки без повязок, длительность назначения от 5-10 дней до 3 недель. Наряду с алпизарином использовали симптоматическое лечение: витамины группы В, аскорбиновая кислота, фитин, настойка элеутерококка, а также при экземе Капоши назначали антибиотики и антигистаминные препараты.

Herpes  simplex наблюдали 20 детей с различной локализацией герпетических высыпаний. У всех детей отмечалось общее недомогание, высыпания сопровождались болезненностью. Лихорадки у детей не наблюдали. У 16 детей отмечено образование корочек на 5 день после начала применения препарата. У 4 детей разрешение патологического процесса произошло через 10 дней лечения алпизарином.

При рецидивирующей форме простого герпеса у 27 детей высыпания сопровождались болезненностью, зудом, у 2 детей повышением температуры до 37,5⁰, интоксикацией. Применение алпизарина привело к купированию процесса у 10 детей на 5 день применения препарата, а у 17 – на 10 день. При экземе Капоши различной степени тяжести алпизарин назначали 3 детям. У одного ребенка отмечалась лихорадка до 30,5⁰, сопровождающаяся обильными высыпаниями и общим недомоганием. У двух наблюдали повышение температуры до 37,5⁰, умеренно выраженные симптомы интоксикации и необильные высыпания. Алпизарин назначали на фоне симптоматического лечения и витаминотерапии. У одного ребенка отмечен положительный эффект на 2 неделе назначения препарата, у 2 детей – через 2 недели.

При применении таблеток и мази алпизарина не отмечено каких-либо нежелательных побочных эффектов.

Алпизарин также является препаратом, хорошо зарекомендовавшем себя в комплексном лечении экземы Капоши (эффективность 50% у всех больных).

На основании вышеизложенного, считаем целесообразным рекомендовать алпизарин для широкого применения в детской дерматологической практике при лечении герпетических дерматитов и экземе Капоши, как препарата, обладающего комплексным действием (выраженная противовирусная активность, бактериостатический эффект, иммуностимулирующее действие) и не имеющего побочных эффектов.

Клиническое исследование алпизарина при герпетических поражениях кожи и слизистой оболочки полости рта у детей с нейроинфекционными заболеваниями

Исследования проводили: Ленинградский НИИ детских инфекций, отделение респираторно-вирусных инфекций. Использовали 2 лекарственные формы: таблетки для приема внутрь по 0,1 г; 2% мазь.

В исследовании принимало участие 5 взрослых и 24 больных в возрасте от 2 до 14 лет с нейроинфекционной (бактериальный или вирусный менингит, менингококковая инфекция, менингококкемия, вирусный энцефалит) и респираторновирусной паталогией, имеющих герпетические высыпания на коже, слизистых полости рта и при ветряной оспе.

Нозологические формы: острые и рецидивирующие формы простого герпеса кожи, герпетический стоматит, ветряная оспа.

При распространенном процессе алпизарин применяли внутрь и локально. Таблетки для приема внутрь по 0,1 г: детям от 1 года до 7 лет по 0,1 г 2-3 раза в день; детям старше 7 лет по 0,1 г 3-4 раза в день.

Местно назначали аппликации 2% мазью алпизарина до 4-6 раз в сутки без повязок.

Длительность назначения от 5 до 14 дней. В случае единичных высыпаний алпизарин применяли только в виде мази на очаг поражения. Наряду с алпизарином использовали симптоматическое лечение.

Герпетическая инфекция кожи характеризовалась множественными, реже единичными высыпаниями на губах, которые у 6 больных возникали остро, у 7 больных процесс носил рецидивирующий характер. У остальных больных герпес губ сочетался с герпетическим стоматитом. Процесс сопровождался повышением температуры выше субфибрильной и общим недомоганием.

При применении таблеток алпизарина внутрь отмечали быструю нормализацию температуры тела. У всех больных лечение алпизарином привело к исчезновению высыпаний в среднем через 5-14 дней. У 18 больных наблюдали уменьшение всех симптомов болезни (100% эффективность), у 2 больных констатировали уменьшение симптомов болезни до 50%.

Выраженный клинический эффект, в случаях вирусного стоматита, установлен также при применении 2% мази алпизарина на слизистую ротовой полости.

Из побочных эффектов препарата было отмечено: у 2 детей прием таблеток алпизарина сопровождался появлением аллергической сыпи на туловище, которая исчезала после его отмены. Других побочных явлений от действия препарата не зарегистрировано. Динамика лабораторных показателей (общий анализ крови, общий анализ мочи) также не выявила каких-либо отрицательных влияний на организм ребенка.

Заключение

В результате проведенных клинических исследований установлено, что алпизарин оказывает противовирусное действие на вирусы Herpes  simplex,  Varicella  zoster, цитомегаловируса. Ингибирующее действие алпизарина на репродукцию вируса особенно проявляется на ранних этапах его развития. Препарат обладает иммуномодулирующими свойствами, действуя на клеточное и гуморальное звенья иммунитета, повышает выработку гамма интерферона. Антимикробные свойства алпизарина изучали в экспериментах  in  vitro в стандартных условиях, принятых для скрининга антимикробных средств. Установлено, что алпизарин ингибирует рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, туберкулезных микобактерий, не активен в отношении дрожжеподобных и мицелиальных грибов.

Отмечена хорошая переносимость алпизарина во всех изученных лекарственных формах: как у взрослых, так и у больных детского возраста практически не наблюдалось каких-либо токсических проявлений общего или местного характера, в том числе аллергизирующих свойств, и не выявлено отклонений по данным клинико-лабораторных анализов (кровь, моча, печеночные пробы и др.).

Алпизарин рекомендован для применения у взрослых и детей в качестве притивовирусного средства для лечения острых и рецидивирующих форм простого герпеса генитальной и экстрагенитальной локализации, герпетиформной экземе Капоши, вирусных заболеваний слизистой оболочки полости рта, ветряной оспе и опоясывающем лишае, цитомегаловирусной инфекции, ветряной оспе.

 

Способ применения и дозы:

Таблетки применяют внутрь независимо от приема пищи. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1-2 таблетки 3-4 раза, детям 6-12 лет – по 1 таблетке 2-3 раза, детям 1-6 лет – по ½ - 1 таблетке 2-3 раза в сутки.

Терапевтический эффект алпизарина наиболее выражен при его назначении в начальном периоде заболевания или рецидива. Таблетки алпизарина обычно назначают в комплексе с мазью.

- При острых и рецидивирующих формах простого герпеса экстрагенитальной локализации в случае распространенных высыпаний, а также при наличии лихорадки, лимфоаденопатии и других общих явлениях алпизарин применяют в таблетках и в виде мази в течение 5-14 дней.

- При герпетиформной экземе Капоши и цитомегаловирусной инфекции алпизарин применяют в тех же возрастных дозировках в течение 7-21 дня в комплексной терапии.

- При генитальном герпесе в случае рецидивирующего течения заболевания таблетки алпизарина назначают в течение 5-14 дней.

- При вирусных заболеваниях слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит и т.д.) алпизарин назначают внутрь в тех же возрастных дозировках и одновременно наносят на пораженные участки слизистой оболочки полости рта 2% мазь алпизарина в течение 5-15 дней, при эрозивно-язвенной форме красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта – в течение 2-4 недель.

- При заболеваниях, вызываемых  Herpes  zoster (опоясывающий лишай) и  Varicella  zoster (ветряная оспа), проводят комбинированную терапию, включающую прием алпизарина внутрь ( в тех же возрастных дозировках ) и местное применение 2% (детям) и 5% (взрослым) мази алпизарна на очаг поражения в течение 5-21 дня.

При рецидивах проводят повторные курсы лечения препаратом.

Для профилактики рецидивов герпесвирусных инфекций алпизарин назначают через месяц после окончания лечения и затем в межрецидивные периоды курсами по 10-14 дней.

   Литература:

1. Базанов Г.А., Адрианов А.П., Олейникова Т.Е. Лекарственная терапия вирусных заболеваний. // Губернская медицина. – Москва – Тверь, 2000. – с. 66.

2. Бортникова В.В. Сравнительная токсикологическая характеристика и новые фармакологические свойства антимикробных и противовирусных препаратов растительного происхождения. // Автореферат дисс. канд. биол. наук, Купавна.- 1988 г.- 21 С.

3. Бортникова В.В., Крепкова Л.В., Арзамасцев Е.В. Токсикологическая характеристика противовирусного препарата «Алпизарин» – ксантонового гликозида из копеечника альпийского. // Европейский симпозиум по применению лекарственных растений в современной терапии. – Прага, Чехословакия.- 1989.- с.14.

4. Бортникова В.В., Крепкова Л.В., Арзамасцев Е.В. и др. Экспериментальное токсикологическое изучение противовирусного препарата алпизарина из копеечника альпийского. // Тез. Всесоюз. научн. конф. «Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока».- Томск.- 1986.-с.23.

5. Вичканова С.А. Эффективность алпизарина при герпесвирусных заболеваниях у детей и взрослых. // Практическая фитотерапия.- 2000.- №1.- с.34-39.

6. Вичканова С.А., Шипулина Л.Д., Глызин В.И., Баньковский А.И., Пименов М.Г., Боряев К.И. Противовирусное средство алпизарин. // Авторское свидетельство №1336301 с приоритетом изобретения 22 марта 1974 г., Заявка №2009197. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений СССР 8 мая 1987 г.

7. Вичканова С.А., Алпизарин – профилактика и лечение вирусных инфекций у детей.// Тезисы  VIII Всероссийского Национального конгресса «Человек и лекарство», М., 2001.- с.168.- с.220-221.

8. Вичканова С.А., Шипулина Л.Д., Фатеева Т.В. и др. Алпизарин – эффективное противовирусное средство, выделенное из растений рода  Fabaceae и  Anacardiaceae.// В кн.: Труды Всероссийского научно-исследователь-ского института лекарственных и ароматических растений «Химия, технология, медицина». - с. 210-218.

9. Вичканова С.А., Крутикова Н.М. Отечественные растительные препараты ВИЛАР’а, как альтернатива импортным аналогам. // Материалы  III международного съезда «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения», С.-П.- 1999.- с.187-189.

10. Государственный реестр лекарственных средств.- М.- 2008.- Т.1.- с. 93.

11. Самгин М.А. Современная медикаментозная терапия кожных проявлений рецидивирующего герпеса.//  I Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».- 12-16 апреля 1992 г.- Москва.- с. 295.

12. Шипулина Л.Д., Вичканова С.А., Нестерчук С.Д., Покидышева Л.Н. Антивирусные свойства алпизарина.//  I Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».- 12-16 апреля 1992 г.- Москва.- с.300.

13. Шипулина Л.Д., Глызин В.И., Быков В.А., Вичканова С.А., Фатеева Т.В. Средство, обладающее действием против инфекционных агентов. // Патент №2092177 на изобретение с приоритетом от 19 августа 1994 г., Заявка №94030999 от 19 августа 1994 г. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 10 октября 1997 г.

14. «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения», С.-П.- 1999.- с.187-189.